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技術專欄

Car-T細胞治療技術

時間:2015-10-21 作者:市場部 來源:本站 瀏覽:2661





隨著腫瘤免疫學理論和技術的發展,免疫治療在腫瘤治療中的作用日益受到重視。T淋巴細胞在腫瘤免疫應答中起主要作用,包括CIK細胞治療在內的T細胞過繼性細胞免疫治療雖然在部分腫瘤中取得了一定的效果,但在大多數腫瘤中療效尚不能令人滿意。近年來發展的利用基因改造技術表達腫瘤特異性嵌合抗原受體(Chimeric antigen receptor,CAR)的T細胞顯示出的靶向性、殺傷活性和持久性為過繼性細胞免疫治療注入了新的解決方案。

CAR-T技術原理

嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)是將能識別某種腫瘤抗原的抗體的抗原結合部與CD3-ζ鏈或FcεRIγ的胞內部分在體外偶聯為一個嵌合蛋白,通過基因轉導的方法轉染患者的T細胞,使其表達嵌合抗原受體(CAR)。患者的T細胞被“重編碼”后,生成大量腫瘤特異性的CAR-T細胞。



Car-T技術的發展

第一代CAR由識別腫瘤表面抗原的單鏈抗體(single chain fragment variable,scFv)和免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activationmotifs,ITAM,通常為CD3-ζ和FcεRIγ)組成。早期的實驗證明了CAR-T的可行性,然而第一代CAR只能引起短暫的T細胞增值和較低的細胞因子分泌,不能提供長時間的T細胞擴增信號和持續的體內抗腫瘤效應。依照T細胞活化的雙信號學說,T細胞的激活和增殖需要共刺激信號。

第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信號序列(costimulatory molecule,CM),旨在提高T細胞的細胞毒活性、增殖性與存活時間,促進細胞因子的釋放。


CAR-T細胞治療技術具有如下優勢:

?  治療更精準:由于CAR-T細胞是應用基因修飾病人自體的T細胞,利用抗原抗體結合的機制,能克服腫瘤細胞通過下調MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸,讓腫瘤細胞無所逃遁;

?  多靶向更精準:CAR既可以利用腫瘤蛋白質抗原,又可利用糖脂類非蛋白質抗原,擴大了腫瘤抗原靶點范圍,CAR-T細胞作用過程不受MHC的限制;

?  殺瘤范圍更廣:鑒于很多腫瘤細胞表達相同的腫瘤抗原,針對某一種腫瘤抗原的CAR基因構建一旦完成,便可以被廣泛利用;

?  殺瘤效果更持久:新一代CAR結構中加入了促進T細胞增殖與活化的基因序列,能保證T細胞進入體內后還可以增殖,CAR-T細胞具有免疫記憶功能,可以長期在體內存活。

卡爾·朱恩說,這些T細胞的好處在于不必像化療藥物那樣持續給藥,細胞是“活的、動態的、不斷分裂的藥”,一次注射,持久保護,這種前沿腫瘤生物治療技術讓全球的科學家們震驚。

CAR T細胞技術,在美國已獲得III期臨床研究許可。


臨床應用:

1、來自美國的研究者發現,利用Car-T技術可以靶向治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。CAR主要包含CD19特異性抗體的抗原結合部(細胞外域)以及T細胞協同刺激結構(4-1BB)和信號傳導結構(CD3ζ)(細胞內域)。在接受治療的3例患者中,研究者觀察到CAR T細胞不但在體內擴增1000倍以上,而且可以維持有效治療活性、清除CLL細胞達6個月以上。部分CAR T細胞甚至可以以記憶細胞形式存在,再次接觸CLL細胞時產生快速反應。其中,2例患者治療后病情達到完全緩解。研究內容分別在線刊登于《科學?轉化醫學》(Sci TranslMed)和《新英格蘭醫學雜志》(N Engl J Med)上。

2、另外一項研究中,17例轉移性黑素瘤患者接受了靶向人黑素瘤標志物α-MART-1的Car修飾栽細胞治療,2例患者的腫瘤完全消退,15例患者外周血中持久存在相當比例的移植T細胞(9%-56%),且病情穩定。

3、Pule等人將GD2作為靶抗原,利用第二代Car修飾EBV特異性T細胞治療兒童成神經細胞瘤,結果表明,輸注后在患者循環中存活多達6周,而非EBV特異性細胞僅維持1周,治療11員例患者中6腫瘤減退或腫瘤細胞壞死。

4、此外還有以HER2、CEA、EGFRvⅢ為靶點分別治療乳腺癌、結腸癌和膠質瘤,以前列腺特異性膜抗原為靶點治療前列腺癌、以胎兒型乙酰膽堿受體為靶點治療橫紋肌肉瘤、以上皮黏蛋白為靶點治療乳腺癌等。

 

隨著細胞臨床應用的增多,其安全性等問題也引起人們的關注,2010年美國DNA重組委員會召開專門研討會總結了Car修飾T細胞臨床試驗的結果。Car臨床應用的主要挑戰在于這種“超自然”T細胞的脫靶效應、細胞因子風暴和移植物抗宿主病樣損傷。

Car修飾T細胞腫瘤免疫治療理論上的優勢和臨床前期試驗結果使其具有誘人的應用前景,正以難以置信的速度在國外進行Ⅰ轅Ⅱ期臨床研究。目前,人們一方面尋找腫瘤特異性抗原作為分子靶點和開發適合Car的單鏈抗體;另一方面,優化Car的結構、篩選良好治療潛質的栽細胞亞群轅型,以提高其有效性和安全性。隨著研究的不斷深入,相信不久的將來Car修飾T細胞會給腫瘤治療帶來新的希望。

以上部分內容參考《中國腫瘤生物治療雜志》2012.12,Vol19(6).


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